验证豚鼠Langendorff心脏模型在评估药物候选物潜在心血管风险中的应用

原文标题：Validation of a guinea pig Langendorff heart model for assessing potentialcardiovascular liability of drug candidates

这是一篇关于豚鼠Langendorff心脏模型在药物候选物心血管安全性评估中应用的学术论文。该论文通过验证该模型在评估药物心血管潜在风险方面的有效性，为早期药物开发中的心血管安全性评估提供了一种有价值的工具。以下是对这些核心内容的简要概述：

1. 研究背景与目的:
   • 背景：心脏毒性是导致药物撤市和药物开发后期高淘汰率的主要原因之一。近期，几种临床有效的药物因心脏毒性问题被撤市或限制使用。
   • 目的：开发并验证一种离体豚鼠Langendorff心脏模型，用于在药物开发的早期阶段识别具有心血管风险的药物分子。
2. 模型验证方法:
   • 模型建立：通过逆行灌注维持成年豚鼠心脏的跳动，分别在自发窦性心律和右心房起搏下（200和300次/分钟）进行实验。
   • 参数评估：评估血流动力学功能（冠状动脉和左心室压力）、心脏电生理（心电图和单相动作电位）和致心律失常指数（三角化、反使用依赖性、复极离散度和逐搏不稳定性），以及明显的心律失常。
   • 药物测试：使用26种具有不同化学和治疗特性的参考化合物进行测试，每个化合物使用4-6个心脏进行实验，浓度最高达到hERG IC50的100倍或100μM。
3. 实验结果:
   • 心血管作用：每种化合物表现出独特的心血管作用，大多数化合物表现出浓度和心率依赖性的混合离子通道或多靶点效应，导致心动过缓、房室传导阻滞、负性肌力、冠状动脉血管扩张和QRS波增宽。
   • 心律失常风险：与临床高风险心律失常相关的化合物在30倍最大治疗游离血浆浓度内表现出更多的“阳性信号”。
   • 致心律失常指数：对于几种强效致心律失常化合物，除了QT/QTc和MAPD延长外，其他致心律失常指数似乎更敏感。
   • 评分系统：开发了一种评分系统来帮助排序潜在的心脏毒性化合物，该系统估计的心脏毒性与临床文档相符。
4. 讨论与结论:
   • 模型有效性：该离体心脏模型的心血管作用与已知机制一致，除窦性心率外，与临床观察结果高度相关，表明该模型可作为早期心血管药物安全性评估的有价值的工具。
   • 局限性：尽管该模型在预测药物的心血管风险方面表现出色，但仍存在一些局限性，如缺乏神经和激素影响、代谢能力有限等。
   • 未来应用：建议将该模型作为核心电池测试的补充，用于药物发现和发展的各个阶段，以提供更全面的心血管安全性评估。

这篇文章为豚鼠Langendorff心脏模型在药物心血管安全性评估中的应用提供了详细的验证和实验分析，通过该模型的成功应用，展示了其在早期药物开发中识别潜在心血管风险的潜力和价值。