GP73：一种导致 SARS-CoV-2 相关高血糖的升糖激素

全文摘要：GP73 是一种促进 SARS-CoV-2 感染所致高血糖的糖生成激素

原文标题：GP73 is a glucogenic hormone contributing to SARS-CoV-2-induced hyperglycemia

本研究发表于《自然·代谢》（Nature Metabolism），揭示了高尔基体蛋白 73（GP73）作为一种新型糖生成激素，在SARS-CoV-2感染引发的高血糖中发挥关键作用。

1. 研究背景

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染常伴随血糖升高和代谢紊乱，尤其是重症患者中糖尿病发病率显著上升。然而，病毒感染如何扰乱糖代谢尚不明确。既往研究表明GP73是一种在肝病中升高的高尔基体跨膜蛋白，但其在代谢调控中的功能未被充分认识。

2. 主要发现

(1) GP73 是一种受营养状态调控的糖生成激素

• 在禁食或高脂饮食（HFD）条件下，小鼠和人类的血浆GP73水平显著升高。
• 多种组织（如肝脏、心脏、脂肪、胰腺）在禁食时均可上调GP73表达，提示其为系统性分泌蛋白。
• 外源给予重组GP73（rmGP73）可迅速升高空腹血糖，并诱导代偿性高胰岛素血症。

(2) GP73 通过 cAMP/PKA 通路促进肝糖异生

• GP73主要靶向肝脏，与肝细胞表面结合并激活cAMP/PKA信号通路。
• 刺激后，关键糖异生酶基因（Pck1, G6pc）表达上调，肝糖输出增加。
• 使用PKA抑制剂（H89、cAMPS-Rp）或抗GP73抗体可完全阻断该效应。
• 磷酸化蛋白质组学分析显示，GP73引起广泛的PKA底物磷酸化重编程，与胰高血糖素具有高度相似的信号特征。

(3) SARS-CoV-2 感染诱导 GP73 分泌

• SARS-CoV-2感染人肝细胞（Huh-7）后，GP73分泌呈剂量和时间依赖性增加。
• 小鼠适应株MASCp6感染小鼠后，肺和肝组织中GP73表达显著上调。
• 病毒核衣壳蛋白（N蛋白）和刺突蛋白（S蛋白）足以单独诱导GP73释放，并能与内源性GP73共免疫沉淀，提示直接相互作用。

(4) 患者中 GP73 水平与高血糖正相关

• 新冠肺炎（COVID-19）患者血浆GP73水平较健康对照组升高约两倍，且在重症患者中更为显著。
• 血浆GP73水平与血糖水平呈强正相关。
• 即使在康复期，GP73和血糖仍维持较高水平，提示长期代谢异常风险。

(5) 抗体阻断 GP73 可缓解病毒诱导的糖代谢异常

• 在体外实验中，抗GP73抗体可抑制SARS-CoV-2感染引起的糖异生基因上调和肝糖输出增强。
• 在感染小鼠模型中，预先使用抗GP73抗体可显著降低空腹血糖水平，并抑制肝组织中G6pc的过度表达。

3. 机制总结

SARS-CoV-2感染 → 上调N/S蛋白 → 诱导GP73合成与分泌 → GP73进入血液循环 → 靶向肝脏激活cAMP/PKA通路 → 增强糖异生 → 导致高血糖。

4. 临床意义与展望

• GP73是连接病毒感染与糖代谢紊乱的关键分子介质。
• 其不仅参与生理状态下禁食诱导的糖稳态调节，还在病理条件下（如新冠感染）驱动异常高血糖。
• 靶向GP73可能成为治疗SARS-CoV-2相关高血糖的新策略，尤其适用于无糖尿病史但出现新发高血糖的患者。
• 此外，GP73在其他病毒感染或慢性代谢疾病（如非酒精性脂肪肝）中的作用也值得进一步探索。

5. 局限性与未来方向

• 当前队列未收集BMI、脂肪肝或纤维化等详细代谢指标，可能存在混杂因素。
• GP73的具体受体尚未明确，尽管部分证据提示可能涉及胰高血糖素受体（GCGR）。
• 长期随访数据缺乏，需进一步评估“长新冠”患者的持续性代谢影响。

结论

该研究首次确立GP73为一种功能性糖生成激素，阐明其在SARS-CoV-2感染诱发高血糖中的核心作用，提出“病毒—GP73—肝糖异生”轴作为新的病理机制，为理解新冠相关代谢并发症提供了理论基础，并为开发针对性治疗手段开辟了新路径。