通过上调晚钠电流提高二氧化碳水平在心脏中促使心律失常的发生

原文：《Increase in CO₂ levels by upregulating late sodium current is proarrhythmic in the heart》

全文摘要

1. 研究背景

高碳酸血症（即血液中CO₂水平升高）常见于多种病理状态，如慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、心肌缺血再灌注损伤及婴儿猝死综合征（SIDS）。这些情况下常伴随心律失常的发生。传统观点认为，CO₂升高引发的心电活动异常主要归因于继发性酸中毒（细胞内外pH下降）。然而，本研究提出新假说：CO₂本身（而非仅酸中毒）可通过增强晚钠电流（I_Na,L）诱发心律失常，尤其是在复极储备降低的心脏中更具致心律失常风险。

此外，SCN5A基因多态性Y1103与SIDS相关，提示I_Na,L增强与高CO₂可能共同参与恶性心律失常的发生。

2. 研究目的

检验以下假设：

• 升高的CO₂水平可直接增强晚钠电流（I_Na,L），独立于酸中毒；
• 这种效应在已有复极储备受损（如基础I_Na,L增高）的心脏中会显著增加室性心律失常的风险；
• 其机制可能涉及CaMKIIδ介导的Nav1.5通道磷酸化。

3. 研究方法

采用离体兔心模型和单个心室肌细胞进行实验：

• CO₂干预：通过调节灌流液中CO₂浓度（5%生理水平 → 10%呼吸衰竭 → 20%中毒水平），观察对动作电位时程（MAPD₉₀）、心律失常发生的影响。
• 酸中毒对照组：使用乳酸替代HCO₃⁻以模拟代谢性酸中毒，排除CO₂分子作用。
• 复极储备降低模型：应用低浓度海葵毒素ATX-II（1 nM）轻微增强I_Na,L，模拟病理性I_Na,L升高。
• 检测指标：
  • 单相动作电位时程（MAPD₉₀）
  • 细胞内/外pH值（BCECF-AM荧光法）
  • 晚钠电流（I_Na,L）记录（全细胞膜片钳）
  • CaMKIIδ与Nav1.5蛋白磷酸化水平（Western blot）
  • 心律失常事件（早搏、EADs、多形性室速PVT）

4. 主要结果

（1）CO₂升高延长动作电位时程

• 在正常心脏中，将CO₂从5%增至10%和20%，显著延长心外膜和心内膜的MAPD₉₀（P < 0.05–0.01），但未诱发心律失常。
• 同时引起明显细胞内外酸中毒（pH_o从7.46降至6.87；pH_i从7.33降至6.59）。

（2）CO₂在复极储备降低时具有强致心律失常作用

• 使用ATX-II轻度增强I_Na,L后，再升高CO₂：
  • 显著进一步延长MAPD₉₀；
  • 引发频繁的室性早搏（EVBs）、早期后除极（EADs）和多形性室速（PVT）；
  • PVT发生率随CO₂升高而上升：10% CO₂时为40–50%，20% CO₂时达80–88%。
• 上述心律失常可被TTX（3 μM）完全抑制，证实其依赖于钠通道活性。

（3）CO₂分子本身即可促发心律失常（独立于酸中毒）

• 当维持细胞外pH=7.4（等pH高碳酸血症）时：
  • 虽然细胞内酸中毒减轻，但仍显著增强I_Na,L、延长MAPD₉₀并诱发PVT；
  • 效应程度与未调pH组相似。
• 相比之下，乳酸诱导的酸中毒（无CO₂）即使降低pH_o至6.8，也不能有效延长MAPD₉₀或诱发心律失常。

→ 表明：物理溶解的CO₂分子本身具有生物学活性，是促心律失常的关键因子。

（4）CO₂通过上调I_Na,L发挥电生理效应

• 高CO₂显著增强I_Na,L幅度（由-0.28增至-1.66 pA/pF，20% CO₂）；
• 此效应可被TTX（2 μM）逆转；
• I_Na,L特异性抑制剂eleclazine显著减轻CO₂引起的MAPD延长。

（5）机制：CaMKIIδ–Nav1.5信号通路激活

• 20% CO₂处理后：
  • 心肌组织中磷酸化CaMKIIδ（Thr286）和磷酸化Nav1.5蛋白表达显著升高；
  • 此变化不受pH调控影响；
  • 可被eleclazine（10 μM）显著抑制。

→ 提示：CO₂可能通过Na⁺/Ca²⁺超载激活CaMKIIδ，进而磷酸化Nav1.5，形成正反馈环路，加剧I_Na,L增强和心律失常。

5. 结论

1. 升高的CO₂水平不仅是酸中毒的标志，更是直接的致心律失常因素；
2. CO₂通过增强晚钠电流（I_Na,L）延长动作电位时程，在复极储备不足的心脏中极易诱发室性心律失常；
3. 该效应部分独立于酸中毒，物理溶解的CO₂分子起关键作用；
4. 潜在机制涉及CaMKIIδ介导的Nav1.5通道磷酸化，形成“Na⁺↑→Ca²⁺↑→CaMKII活化→I_Na,L↑”的恶性循环；
5. I_Na,L抑制剂（如eleclazine）可有效拮抗CO₂相关心律失常，提示其潜在治疗价值。

6. 临床意义与启示

• 在呼吸衰竭、睡眠呼吸暂停、心肌缺血、心力衰竭等高CO₂风险状态下，即使pH控制良好，仍可能存在心律失常隐患；
• 应重视监测和管理患者的PaCO₂水平，尤其在已有心电不稳定基础的患者中；
• I_Na,L抑制剂可能成为特定类型心律失常（特别是与高碳酸血症相关的）的有效防治策略。

关键词总结 CO₂；晚钠电流（I_Na,L）；心律失常；酸中毒；CaMKIIδ；Nav1.5；复极储备；eleclazine；离体心脏；兔模型

> 参考文献来源：Zhang Q, et al. Heart Rhythm. 2019;16(7):1098–1106. doi:10.1016/j.hrthm.2019.01.029