非布司他通过钙处理调节异常增加人诱导多能干细胞衍生心肌细胞的室性心律失常发生率

原文标题: Febuxostat Increases Ventricular Arrhythmogenesis Through Calcium Handling Dysregulation in Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes

• 中文翻译: 非布司他通过钙处理调节异常增加人诱导多能干细胞衍生心肌细胞的室性心律失常发生率

论文探讨常用于治疗痛风的药物非布司他（Febuxostat）如何导致潜在的心脏副作用。研究通过使用人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞，发现该药物会干扰心肌细胞内钙离子的正常流动，这种干扰可能通过激活特定的应激信号通路（JNK通路）来实现，最终增加了室性心律失常的风险。

痛风患者常使用非布司他来降低尿酸水平，尽管其疗效确切，但关于其心血管安全性的争议一直存在。特别是与另一种药物别嘌醇相比，非布司他似乎与更高的心血管事件风险相关，包括房颤。本研究的独特之处在于，它不仅基于临床观察到的室性心动过速病例，更深入到细胞分子层面，利用先进的干细胞技术和钙成像技术，揭示了非布司他导致心律失常的具体机制——即通过激活JNK信号通路导致钙处理紊乱。这一发现为理解该药物的潜在风险提供了重要的科学依据。

【摘要】

本研究旨在探究非布司他对人类心肌细胞的致心律失常作用及其机制。研究人员利用人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs），发现非布司他虽不影响细胞存活，但会导致剂量依赖性的钙瞬变异常（如不规则跳动和振幅降低）。进一步的RNA测序和蛋白分析显示，非布司他激活了MAPK信号通路中的JNK激酶。使用JNK抑制剂可显著改善这种钙动力学异常，表明非布司他通过JNK通路干扰钙处理，从而增加室性心律失常的风险。

【引言】

研究背景: 非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，广泛用于痛风治疗。然而，临床试验（如CARES试验）和真实世界数据提示其可能增加心血管死亡和房颤风险。作者在临床中发现了两例服用非布司他后出现室性心动过速的病例，这促使他们深入研究其背后的机制。 本文贡献:

• 贡献一：利用hiPSC-CMs模型，首次在细胞水平证实非布司他可导致心肌细胞钙处理功能障碍，增加心律失常倾向。
• 贡献二：通过转录组测序（RNA-seq），发现MAPK信号通路（特别是JNK）在非布司他诱导的心肌异常中起关键作用。
• 贡献三：验证了JNK抑制剂（SP600125）可以逆转非布司他引起的钙瞬变异常，为潜在的干预提供了靶点。

【实验设计 】

• 实验对象: 人诱导多能干细胞衍生的心室肌细胞（hiPSC-CMs），培养8周以促进成熟。
• 测试条件:
  • 药物处理：使用不同浓度的非布司他（0.1, 0.4, 1, 10 µM）处理细胞48小时。
  • 对照组：使用0.1% DMSO作为溶剂对照。
  • 干预实验：使用JNK抑制剂SP600125（1 µM）与非布司他共处理。

【研究方法 】

• 核心思路/总体框架 : 临床病例发现 -> 细胞模型验证（毒性与电生理） -> 转录组学寻找机制 -> 分子生物学验证（Western Blot） -> 抑制剂挽救实验。
• 关键模型/理论基础 : 钙瞬变（Calcium Transient）分析。
  • 比喻: 心肌细胞的收缩像是一个“充放电的蓄电池”。钙离子就是电流，它的流入和流出（钙瞬变）控制着电池的充放电节奏（心跳）。如果电流不稳定（钙处理紊乱），电池就会短路或乱跳火花（心律失常）。非布司他就像是一个干扰器，打乱了电流的正常流动。
  • 原理: 使用钙敏感荧光染料（Fluo-4 AM）标记细胞内的钙离子，通过高速相机记录荧光强度的变化，从而反映细胞内钙离子的动态过程（如振幅、频率、不规则事件）。